Middelheim ist schon alt. Schon 1342 schrieb ein unbekannter Autor über „ein Ort namens Middelheim“. Der älteste in der Literatur nachweisbare Besitzer ist Laureys Van Aerschot de Jonghe. Ihm gehörten der Hof und die Ländereien im Jahr 1399.
Ab dem 16. Jahrhundert hatten viele wohlhabende Antwerpener Familien Sommerresidenzen im Middelheim. Das Schloss wurde im 18. Jahrhundert im Stile Ludwigs XVI. umgebaut, wahrscheinlich nach den Plänen des Pariser Architekten Barnabé Guimard.
1910 kaufte der Stadtrat von Antwerpen das Gebiet Middelheim, um es vor einer möglichen Parzellierung zu schützen. Der Stadtrat sorgte dafür, dass der Öffentlichkeit es als Park zugänglich gemacht wurde und stellte Teile des Geländes für den Bau des Middelheim-Krankenhauses, die Universität Antwerpen und das „Pastoraal en Theologisch Centrum“ zur Verfügung.
1950 wurde im 20 Hektar großen Middelheimpark erstmals eine internationale Skulpturenausstellung organisiert. Auf Vorschlag von Bürgermeister Lode Craeybeckx hin beschloss der Stadtrat anschließend, an dieser Stelle ein ständiges Freiluftmuseum für Bildhauerkunst einzurichten.
Ab 1951 wurde alle zwei Jahre in den Sommermonaten die international renommierten Biennalen für Bildhauerkunst ausgerichtet. Diese fanden auf dem Gelände von Middelheim-Laag, gegenüber dem Middelheimpark, statt. 1989 schloss die 20. Biennale die Reihe ab.
Auf Middelheim-Hoog wurde 1971 der Braempavillon nach einem Entwurf des Antwerpener Architekten Renaat Braem eingeweiht. Hier können kleinere Werke oder empfindlichere Skulpturen sowie Werke aus der Sammlung, die nicht im Freien ausgestellt werden können, bewundert werden.
1993 war Antwerpen Kulturhauptstadt Europas. Die temporäre Organisation „Antwerpen 93“ hatte Eric Antonis als Intendanten und Bart Cassiman als Projektleiter für zeitgenössische bildende Kunst. Bei dieser Gelegenheit beschlossen Cassiman, der Arbeitsausschuss des Middelheimmuseums und der Stadtrat unter der Leitung von Bürgermeister Bob Cools, die Sammlung von dauerhaften Ausstellungsstücken wieder aufzunehmen. Zehn zeitgenössische und international gefeierte Künstler (Richard Deacon, Isa Genzken, Per Kirkeby, Bernd Lohaus, Matt Mullican, Juan Muñoz, Panamarenko, Thomas Schütte, Harald Klingelhöller und Didier Vermeiren) wurden von Bart Cassiman eingeladen, neue Werke zu schaffen, die von Antwerpen 93 gekauft und nach dem Ende des Jahres als Kulturhauptstadt an das Middelheimmuseum überschrieben werden sollten. Das konnte dank der großzügigen Unterstützung einer Reihe von Sponsoren und in Zusammenarbeit mit Middelheim Promotors vzw realisiert werden. Seit Antwerpen 93 für frischen Wind gesorgt hat, wird das Ankaufsbudget seit 1993 für zeitgenössische Kunst ausgegeben.
Das Jahr 2000 war ein Wendepunkt für Middelheim. Der Park wurde um 7 Hektar Land erweitert, sodass die Gesamtfläche des Museums nun 27 Hektar beträgt. Der neue Platz bot dem Middelheimmuseum die Möglichkeit, die Sammlung neu zu ordnen und mehr temporäre Ausstellungen zu organisieren.
Im Mai 2000 wurde in Middelheim-Hoog ein neues, vom Brügger Architekten Stéphane Beel entworfenes Depot gebaut. Im Oktober 2019 wurde das neue Sammlungsdepot in diesem renovierten Gebäude eröffnet.
Im Mai 2012 öffnete das umgebaute Middelheimmuseum seine Türen wieder für Besucher. Die Verwandlung war immens: Das Museumsgelände wurde erheblich erweitert und die Museumsinfrastruktur modernisiert. Im Mittelpunkt der Ausstellungspolitik stand fortan der neue, halb offene Pavillon „Het Huis“, der von Robbrecht en Daem architecten realisiert worden war.
Die Middelheim-Sammlung wurde neu überdacht und renommierte Künstler schufen neue, auf das Museum zugeschnittene Werke. Das Museum zieht Besucher seitdem mit seinem umfangreichen Programmangebot an, das man auch heute noch jeden Tag genießen kann.
